突破用于药物开发。
微重力环境二手在基博蛋白质晶体生成实验

为什么需要对蛋白质进行太空实验？

── 蛋白质研究在各个方面都在取得进展，不仅仅是太空实验，但为什么蛋白质首先很重要？

我们的人体由大约 60% 的水、15-20% 的蛋白质组成，其余由脂肪和骨骼组成。其中 15-20% 的蛋白质与大多数生命现象有关。例如，肌动蛋白和肌球蛋白参与肌肉的扩张和收缩。头发由一种叫做角蛋白的蛋白质组成，皮肤含有一种叫做胶原蛋白的蛋白质。在体内发挥作用的各种酶也是蛋白质。

我们体内发生的几乎所有生命现象都是由蛋白质引起的。因此，研究蛋白质可以阐明生命现象的机制。此外，当蛋白质发生故障时，就会发生疾病。通过检查蛋白质异常，对疾病原因和治疗的研究将会取得进展。检查蛋白质的结构对于理解生物现象以及疾病治疗和药物发现极其重要。

── 「Kibo」产生蛋白质晶体^*1正在进行一项实验。为什么我们需要将其结晶？

蛋白质结晶的目的是了解蛋白质的结构。事物的形状（结构）和功能之间存在相关性。例如，剪刀的形状可以很容易地剪纸和绳子。刀的形状可以轻松切鱼和肉。这样，功能和结构是相互关联的，就像同一枚硬币的两面。蛋白质也是如此。结构和功能是相互联系的，了解结构就可以了解蛋白质的功能。

当蛋白质变得异常时就会发生疾病。众所周知，如果能够阻止或削弱异常蛋白质的功能，将有助于疾病治疗药物的开发。一旦知道蛋白质的形状，就可以通过将化学物质附着到蛋白质的特定部分来抑制异常蛋白质的功能。

但是，蛋白质无法用显微镜看到。因此，我们使蛋白质结晶，对所得晶体应用 X 射线，并检查 X 射线如何反射。通过这样做，您甚至可以看到更精细的结构，就像通过镜头观察小物体一样。该技术称为 X 射线晶体衍射，为了使用该技术，您绝对需要晶体。必须形成一定尺寸的晶体。

─ 为什么需要在太空进行蛋白质晶体生长实验？

为了进行X射线晶体衍射，需要排列整齐且高质量的晶体。在陆地上很难生产出如此高品质的晶体。

优质晶体以广角反射 X 射线。以广角反射，可以看到水晶的更精细细节。在质量较差的晶体中，X 射线仅以窄角度反射。表面干净的镜子会拍出好的照片，但表面不平整的镜子则无法正确反射光线，拍不出好照片。

[图1] X射线晶体衍射中出现的衍射点
可以根据衍射斑点的位置和密度重建蛋白质的原始分子结构。
来源：日本宇宙航空研究开发机构

当您在地面上制造蛋白质晶体时，晶体可能会沿重力方向掉落并与容器碰撞。可能无法从容器中取出产品，或者取出时可能会损坏产品。在太空的微重力环境中，这种情况不会发生。

另外，在地面上，由于重力的影响，会发生对流，导致晶体周围产生较大的湍流。结果，当蛋白质并入晶体中时，它们没有时间缓慢而正确地排列起来，蛋白质被陆续供给。当下一个蛋白质在掺入晶体的第一个蛋白质正确排列之前到达时，晶体中就会出现缺陷。

另一方面，太空中不会有对流。蛋白质分子缓慢而正确地融入晶体中，提高了晶体的质量。

[图2]国际空间站
来源：JAXA/NASA

太空实验是如何进行的？

── 仅将蛋白质带入太空就能提高晶体的质量吗？

事实并非如此。为了创造美丽的晶体，结晶过程中的温度和浓度等条件根据每种蛋白质的不同而不同。需要提前仔细考虑。

用于太空实验的蛋白质是向大学和私营公司公开征集的，但 JAXA 会在必要时为初步审查提供全力支持。各种研究工作，例如生产蛋白质、制造各种试剂和分析数据，都是在 JAXA 的实验室中进行的。一些私营公司的人担心自己生产水晶，但质量很差，或者自己无法生产水晶。在这种情况下，我们寻找形成晶体的条件，并且我们还根据晶体实际形成的条件来寻找空间实验的条件。

── 除了把蛋白质样本带到Kibo之外，我们还需要在实验结束后从Kibo带回样本。听说发射和采集样本有两条航线：“俄罗斯航班”和“美国航班”。

此前，蛋白质样本只能由联盟号等俄罗斯航天器发射和回收。大约四年前，美国SpaceX公司的龙飞船开始发射和回收。

俄罗斯航班几乎总是准时起飞，不会延误，但美国航班可能会延误。如果由于延迟而在抵达基博之前开始结晶，就会出现问题，因此我们建立了防止结晶的机制。样品到达基博后，宇航员将对其进行设置以开始结晶。一旦设置完成，宇航员就无需再进行有关蛋白质晶体形成实验的进一步工作。

【图3】国际空间站上的日本实验舱“Kibo”
来源：JAXA/NASA

[图4]宇航员Takuya Onishi在蛋白质晶体生成设施（PCRF）中安装蛋白质晶体生成实验样品
来源：JAXA/NASA

之后，我们将在地面控制室监测环境温度。溶液的温度与蛋白质的溶解程度密切相关，因此必须保持适当的温度。在轨期间，我们监测温度是否在20℃±2℃和4℃±2℃范围内。如果偏离此范围，则需要采取措施，例如搬到基博内的其他位置。

原本俄罗斯航班只在20℃的温度下进行实验。自从我们开始通过飞往美国的航班发射样品以来，我们甚至能够在低至 4°C 的温度下进行晶体形成实验。 20℃接近室温，易于控制和操作。另一方面，过去，在将物体运送到太空、在国际空间站上维护并将其带回进行分析时，很难保持 4 摄氏度的温度。运输技术和在轨温控技术的进步，使得在4℃下进行实验成为可能。

根据起飞和返程的时间安排，飞往美国的航班运营时间约为一个月，飞往俄罗斯的航班运营时间较长，最长三个月，最短一个月。我们根据蛋白质样品使用不同的周期，并根据发射和返回的时间决定样品加载的时间表。

收集样本后，我们会在显微镜下检查它们是否已正确形成晶体，然后将它们交给每位研究人员。

── 与地面实验相比，太空实验最困难的地方是什么？

在地面蛋白质晶体生长实验中，我们使用机器人在非常小的体积内设置实验，然后我们可以立即观察过程。一旦您认为自己拥有了一块好的水晶，您就可以随时将其取出。无需任何特殊努力即可提取最佳状态的晶体。这在太空中不会发生。例如，有必要将实验构建为适合一个月的周期。这是太空实验和地面实验最大的区别。对于第一次体验太空实验的研究人员来说，在实验过程中看不到晶体似乎压力很大。经常有人问我：“我们在太空中看不到晶体吗？”

此外，进行太空实验的机会非常宝贵且成本高昂，所以我想确保它们取得成功。这将增加您需要准备的样品量。研究人员常常对样本量之大感到惊讶。不过考虑到在地面上需要数千次试验，而在太空中只需一两次试验就可以完成，所以最终的数量不会有太大变化。

利用太空实验进行医学研究的示例

─ 2019年9月，在Kibo上发表了一篇利用蛋白质晶体形成实验研究牙周病细菌的论文。这是一项什么样的研究？

牙周药物还可以杀死许多微生物。例如，我们的肠道中有各种有用的细菌，但服用牙周病药物会杀死这些有益细菌。该研究始于杀死牙周病细菌而不杀死尽可能多的有用细菌的愿望。

牙周病细菌利用二肽基氨肽酶 (DPP) 11 将氨基酸切成小块，并将其用作营养源。 DPP11是牙周病细菌生长的重要酶。如果我们能够阻止这种酶的功能，我们就可以切断细菌的营养来源并抑制其生长。

DPP11 仅存在于包括牙周病细菌在内的微生物类别中。当然，人类也没有。与该蛋白质结合的化学物质可以用作牙周病药物，几乎没有副作用。

此外，多重耐药细菌可能在呼吸机管道中生长，导致肺炎。多重耐药细菌和牙周病细菌属于相似的家族。未来，我们的目标是将其开发成针对多重耐药细菌的药物。

── 太空实验与这项研究有什么关系？

我进行了几次太空实验。首先，2015年，Kibo上的蛋白质晶体形成实验揭示了DPP11剪刀状部分的位置。当DPP11在地面结晶时，它的分辨率约为3埃，但当它在太空结晶时，它的分辨率为15至16埃。太空实验对于这项研究至关重要。

[图3]在地球上获得的晶体（左）和在太空中获得的晶体（右）
来源：岩手医科大学/JAXA

根据太空实验揭示的结构，我们决定开始寻找与DPP11结合并干扰其功能的化学物质。我们从400万种注册化学物质的数据库中研究并缩小了与DPP11结合的化学物质，并通过计算机分析进一步缩小至13种化合物。

找到可以组合的东西非常容易。重要的是只杀死牙周病细菌，而不杀死我们体内的正常细菌。当我们检查13种化学物质是否真的只杀死牙周病细菌时，我们发现一种名为SH5的化学物质是一种高度选择性的化学物质，它可以杀死牙周病细菌，但不会杀死体内的大肠杆菌。 2016年，我们在太空实验中结晶并分析了DPP11和SH-5的组合，并通过实验验证了SH-5如何与DPP11结合。

── 山田先生也是该论文的共同作者之一。

由于存在多种目标蛋白质和化学物质，我们一直在与研究人员密切合作，以确定太空实验的策略，例如提供如何组合和发射它们的指导。另外，在上线前，工程师和学生对样品进行了调整，但过程中不可避免地出现了问题。作为研究团队的成员，我还提供有关该主题的咨询。

── 除了牙周病细菌之外，你们还进行哪些研究？

例如，有针对猫的人造血液的研究。尽管这项研究是由中央大学的一位教授进行的，但日本宇宙航空研究开发机构的研究人员也正在密切合作。在这项研究中，我们在太空中结晶了一种蛋白质（猫血清白蛋白），这是利用基因重组技术制造的人造猫血的基础，并分析了其结构。

在某些情况下，太空实验的结果已被用来设计治疗肌肉萎缩症的药物。这是筑波大学和第一药科大学教授的研究成果。利用太空实验中获得的晶体，我们确认了与肌营养不良症相关的蛋白质和对药物开发重要的化合物的结合状态。目前正在进行临床试验。

利用太空实验进行的蛋白质研究不仅包括医疗用途，还包括工业酶和接近生命现象的学术研究。工业酶包括洗涤剂中的酶和用于从植物废物中提取有价值化学品的酶。带到太空的样本中有一半以上是医用蛋白质，其余的则分为工业酶和学术主题。

能够理解研究内容的合作伙伴

── JAXA有蛋白质研究人员吗？

我们 JAXA 的团队拥有几位蛋白质晶体专家。我们还正在与研究人员一起研究一些主题。 JAXA 研究人员对大约 10-20% 的主题进行分析并确定蛋白质结构。

我自己从大学本科时期就开始使用蛋白质晶体进行结构研究。我在另一家研究机构担任研究员后于 2013 年加入 JAXA。在我来之前，JAXA 还没有蛋白质专家。因此，进行太空实验时，就像快递员将样品运送到太空一样。我们认为这还不足以让私营公司与 JAXA 合作，因此我们决定扩大 JAXA 内部熟悉研究的团队。

── 蛋白质研究人员是否在 JAXA 内部有什么区别吗？

目前，我们在 JAXA 内部有一个团队，可以作为了解研究细节的合作伙伴与研究人员并肩工作。与当时没有人完全理解蛋白质研究相比，我认为我们现在有了一个可以响应研究人员详细需求的系统。

我们的会议不多，但在发射到太空之前我们经常会召开一次会议，我觉得在这种时候弥合我们和研究人员之间的差距是极其重要的。

Kibo 上的蛋白质晶体生产实验的未来前景如何？

─ 我的印象是蛋白质研究正在以极快的速度进展。看来太空实验需要很多时间，包括准备阶段。

确实，许多蛋白质研究正在以极快的速度进展，技术创新也极快。然而，并不是一切都很快，还有很多东西是隐藏的。这不是速度的问题，而是大学实验室正在努力研究许多主题。我们不想参加速度游戏，而是愿意倾听研究人员的意见，进行研究，找出需要做什么，即使这需要时间。我想继续支持我以这种方式发现的主题的研究。

── 在 Kibo 上进行蛋白质晶体形成实验是否正在开发任何新技术？

之前我们只使用俄罗斯航班，现在也使用美国航班，而且温度范围也扩大了。我们不断研究用户需求并引入新技术来满足它们。我们希望继续扩大我们的使命范围，以满足用户的需求。

目前，我们只能靶向可溶于水的蛋白质。将来，我想在太空实验中使用不溶于水的膜蛋白。膜蛋白不溶于水，因此制备和制备样品比较困难。太空实验的机会很宝贵，所以我优先考虑那些能够产生结果的实验​​。结果，我们一直没能积累膜蛋白相关的技术。至此，我们终于拥有了积累膜蛋白技术。我们目前正在积极开发膜蛋白实验技术。

── 未来你希望通过“希望”太空实验完成什么样的事情？

我希望在大学实验室进行的研究能够利用太空作为与私营公司合作的机会，或者以前由一家私营公司所做的事情将成为通过 JAXA 多家公司之间的合作。如果用户能够形成一个有机的集体并共同提高他们的技能，而不是作为个人工作，那就太好了。

具体来说，我想通过 Kibo 上的太空实验来制造药物。虽然 JAXA 不会制造药物，但我们希望与合作的大学研究人员和私营公司合作，利用 Kibo 上的空间实验来制造没有 Kibo 就无法制造的药物，或者即使制造出来也会延迟 5 到 10 年的药物。 JAXA一直是一个善于与各种人合作的组织。我想利用这些专家的出色技能来推动事情朝着允许广泛合作的方向发展。

个人资料

山田光（山田光）

博士（医学）、日本宇宙航空研究开发机构载人航天技术部首席研发官、JAXA PCG 项目负责人

东京农工大学生物工程专业，香川大学医学研究科博士课程（已完成缩短）。此前曾在日本产业技术综合研究所和日本原子能机构工作，2013 年就任现职。我们正在开展药物发现靶蛋白的结构生物学，并在微重力环境下开发结晶技术。

作家

冈本典明（冈本典明）

Bookbright Co, Ltd 代表，科普作家/编辑

20多年来，他一直涉足科学杂志《牛顿》，担任编辑和编辑主任后，于2011年底独立成立Bookbright有限公司。除了编辑和撰写科技相关文章、出版电子书和创建太空图像信息网站“天文”

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